psa前列腺（一文读懂前列腺癌生物标志物）

来源: CCMTV泌尿频道

前言

前列腺癌是男性最常见的癌症之一，其为24个国家癌症死亡的主要原因，死亡率在全球排名第八，在高收入国家排名第六，在低收入国家排名第十二。中国是前列腺癌发病率较低的国家之一，但是近年来中国前列腺癌的发病率及死亡率呈现逐年上升据国家癌症中心2015年统计数据显示，2000年至2011年前列腺癌的发病率逐年增加, 且随年龄增长死亡率呈上升趋势，究其原因可能与疾病意识提升导致的日益规范的早期检查（包括前列腺特异性抗原筛查和活检技术改进）、人口老龄化以及日益西化的生活方式相关。因此，前列腺癌的早期诊断取得越来越多的关注。目前，前列腺癌的诊断主要通过直肠指检（DRE）、血清前列腺特异性抗原（PSA）以及通过影像学检查发现可疑病灶，之后进行前列腺穿刺活检。虽然前列腺穿刺能够明确病理，但是前列腺穿刺是有创操作，目前临床上仍存在较多的不必要穿刺。在此背景下，以PSA为代表的生物标记物的精确筛选越来越重要

PSA的来源众说纷纭，19世纪60年代Flocks成为第一个研究前列腺内抗原的科学家，1973年Li和Beling在研究生育控制时从精液中分离出一种蛋白取名E1（后被证实为PSA）。又有人认为PSA于1971年由Grim从人精浆中提取,Hara首先描述。后续较为公认的为1979年Wang等发现血清PSA能够作为诊断前列腺癌的标志物。1980年美国国家癌症研究所（NCI）发现PSA对前列腺癌具有诊断和预后价值。1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将PSA作为监测前列腺癌患者的肿瘤标志物。目前，血清PSA是目前唯一公认的诊断前列腺癌的指标，PSA是一种类激肽释放酶，是前列腺腺泡和导管上皮细胞分泌的具有 237个氨基酸残基的丝氨酸蛋白酶，其他器官如乳腺上皮细胞也可少量产生。正常情况下，大多数PSA产生后随精液排出体外，少部分进入血液循环，当前列腺癌或前列腺炎症破坏前列腺的屏障时，导致PSA释放入血

PSA分子结构

血液中的PSA有结合和游离两种状态,进入血液后的PSA大部分迅速与蛋白水解酶抑制物结合成为复合PSA，即cPSA；小部分被蛋白水解酶灭活后以游离状态存在，即fPSA。两者之和称为总PSA，即tPSA。血清 PSA 检测的参考区间定为 <4.0 μ g / L，也是目前国际上较为公认的参考区间。血清 PSA 浓度 ≥4. 0 μ g / L 时,应配合做DRE检查。血清 PSA 浓度在 4. 0 μ g / L~10. 0 μ g / L 的“灰区”,若 DRE 阳性,则应进一步做前列腺穿刺活组织检查,以明确诊断。若 DRE 阴性,宜做游离 PSA 百分比( %fPSA )检测。若 %fPSA<10% ,则应考虑做前列腺穿刺活组织检查,以明确诊断。血清 PSA 浓度 >10. 0 μ g / L ,均宜做前列腺穿刺活组织检查,以明确诊断。

除以上指标外，用于tPSA“灰区”内诊断参考还有其他指标。PSAD 是指血清 tPSA 的浓度与前列腺体积的比值。一般而言，PSAD>0.15时患前列腺癌的风险相对增加。PSAV 是将可疑病例血清 tPSA 值与PSA 浓度变化的速率相结合进行患癌危险评估，通过在2年内至少检测3次血清 tPSA 得出。对中国人而言，PSAV 每年增长>0.75μg/L 时，应怀疑发生前列腺癌的可能。PSADT指PSA水平倍增所需的时间，广泛用于前列腺癌患者随访、复发评估、转移风险等方面。

除以上PSA及其衍生物以外，目前也有多个用于前列腺癌检测的生物标记物。

①前列腺健康指数（PHI）：为了提高前列腺特异性抗原（PSA））的诊断价值，引入了三种前列腺特异性抗原亚型（ tPSA 、%fPSA 、 p2PSA ）组合成前列腺健康指数（ PHI ），研究认为 PHI 是评估前列腺癌风险的有效工具，可减少不必要前列腺穿刺活检。PHI 也可与多参数磁共振成像（mpMRI）结合提高前列腺癌诊断效能。

②前列腺癌抗原 3（PCA3）PCA3 是前列腺特异性的非蛋白编码 RNA，在前列腺癌中明显过表达，不受前列腺体积和/或其他前列腺疾病（如前列腺炎）影响。与 PSA 相比，PCA3 水平更加特异性预测前列腺穿刺活检的结果。然而由于 PCA3 与前列腺癌 Gleason 评分及临床分期无关，其应用范围较窄。2017EAU 指南和 2019NCCN 指南也仅仅将其作为前列腺癌初次活检阴性，辅助判断是否需要二次活检的潜在指标。

③ 4K评分是在血清 tPSA、fPSA、人类腺体激肽释放酶 2(HK2)和单链完整 PSA(in-tact PSA，iPSA)这 4 种激肽释放酶的基础上，加入年龄、DRE 和穿刺活检阴性史等临床病理参数得出的一个 前列腺癌预测指标，其商业化试剂盒称为 4K score。在国外进行的多项研究中，尽管存在极小的延迟诊断的可能性，4K 评分试验均有助于医生和患者早期发现前列腺癌，显著减少不必要的前列腺穿刺活检。当患者 tPSA 水平升高而 4K 评分试验得分较低(≤7.5%)时，可先不进行病理组织活检，继续予以病情监控。

2020年EAU指南与2019年NCCN灰区检测相应指标推荐对比

④Select MDx 是一种检测 DRE 后尿甲基化的方法。与 PSA 和 Progensa PCA3 试验(AUC 分别为 0.72 和 0.68)相比，尿液三基因组合(HOXCTDRD1 和 DLX1)在检测具有临床意义的前列腺癌(Gleason评分≥7)方面具有更高的准确性(AUC=0.77)

⑤循环肿瘤细胞（CTC）循环中的肿瘤细胞通过上皮间充质转化(EMT)获得可塑性和运动性，形成新的转移灶。同时 CTC 还可以从血液中迁移、渗入和渗出到组织中。因此 CTC 的可用于反映疾病分期和疾病进展。CTC 存在于几乎所有的实体恶性肿瘤，特别是在疾病的晚期。因此 CTCs计数已成为评估癌症预后和评价治疗效果的一个潜在的生物标志物。

⑥信使 RNA(mRNA)、microRNAs(miRNAs)以及lncRNA：信使 RNA(mRNA)包括一大类 RNA 分子，它们将遗传信息从基因转移到核糖体，然后翻译成蛋白质产物。已经证明mRNA KLK3和 TMPRSS2-ERG 对于许多尿液诊断试验(SelectMDx 、ExoDx)非常重要。microRNAs(miRNAs)是一种短的(19-21 个核苷酸)单链 RNA，通过与 mRNA 的相应结合位点结合，在转录后水平上控制基因的表达。miRNAs 可能通过调控抑癌基因和癌基因的表达来推动肿瘤的发生和发展。miRNAs 有可能作为前列腺癌诊断和预后的生物标记物。目前关于 miRNA 的研究缺乏共识。到目前为止，mir-200家族(包括 miRNA-141-3p)和 miR-375 似乎是最有前途的。lncRNA 是不编码蛋白质的长链非编码 RNA(长度超过 200 个核苷酸)，其异常表达与包括前列腺癌在内的多种人类疾病有关。

总结

筛查与早期诊断前列腺癌具有重要临床意义和社会价值，可以使更多的患者从中受益。随着医学探索的不断深入，我们在发现更多前列腺癌相关生物标记物的同时，也应该意识到任何单一的生物标记物都不足以系统诊断前列腺癌。因此，基于多种新型生物标记物的诊断模型的建立与应用，应该是今后前列腺癌筛查与早期诊断的趋势。同时，新型生物标记物在前列腺癌的预后评估、疗效评价，以及指导个体化治疗等方面发挥重要作用。

参考文献（1）Wanqing Chen，Rongshou Zheng，Jie He，et al. Cancer Statistics in China, 2015.2016（2）孙殿钦，雷林，蔡颖等，前列腺癌相关危险因素的研究进展.2020（3）赵国臣，吴波，张彬等前列腺癌生物标志物研究进展. 2020（4）中华人民共和国卫生行业标准：前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用.2015（5）Kari A O Tikkinen, Philipp Dahm, Lyubov Lytvyn, et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a clinical practice guideline. 2018

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