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前列腺抗(前列腺癌PARP抑制剂研究进展)

分类:前列腺怎么治游览量:2发布时间:2021-04-10

PARP抑制剂或为CRPC患者带来新的治疗选择!

前列腺癌为全球第二常见的男性肿瘤,存在DNA修复基因缺陷(DNA-repair Gene Defects,DRD)的前列腺癌患者约占所有去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)的25%-30%[1]。

但是对于此类患者,目前临床治疗仍以化疗及新型内分泌治疗为主,近年来的研究提出,对于存在DRD的患者,PARP抑制剂可以通过合成致死作用发挥抗肿瘤作用,成为前列腺癌精准治疗的全新策略,接下来和大家分享一下2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)中对于PARP[poly(ADP-ribose) polymeras,二磷酸腺苷核糖多聚酶]抑制剂的研究进展。

01

Niraparib在双等位基因DRD的mCRPC患者中的应用:GALAHAD II期研究肿瘤应答相关指标

Niraparib为强效PARP抑制剂,在存在DRD的患者中展示出了较好的肿瘤应答。GALAHAD研究是一项在DRD缺陷的mCRPC患者中进行的II期研究,采用了RECIST 1.1标准定义的软组织(内脏及淋巴结)的客观缓解率作为主要研究终点,同时由于50%的mCRPC患者采用RECIST 1.1标准无法评估应答,该研究采用了新的动态终点循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells ,CTCs)以提供临床获益的早期指示。

研究入组了既往接受过1线及以上的化疗或内分泌治疗的mCRPC患者,结果显示25例(49%)的患者出现了CTC转化(定义为基线CTC≥5的患者经治疗下降至<5),其中10例CTC=0。CTC0(基线CTC≥5治疗后降至0)及CTC转化与更长的总生存(OS)有关[2]。

图1 CTC0及CTC转化率与更长的OS有关

这仅仅是一个早期研究,初步给我们呈现了Niraparib给患者带来的生存获益,在III期研究中我们将进一步期待他的表现。

02

PROfound:奥拉帕利对于同源重组修复(HRR)基因突变的mCRPC患者的疗效

PROfound研究为第一项在HRR基因缺陷的患者中呈现阳性结果的III期研究。该研究在既往接受过新型内分泌治疗±化疗的患者中,比较了疾病进展之后应用奥拉帕利与医生选择的新型内分泌药物对于患者影像学无进展生存(rPFS)的影响。

研究入组387例患者,其中245例存在BRCA1/2或ATM突变,143例存在其他种类突变,按2:1随机分配至奥拉帕利300mg bid及其他新型内分泌(阿比特龙或恩扎卢胺)治疗组。

结果显示,无论既往是否接受过烷类化疗,均支持奥拉帕利相比较于新型内分泌疗法在OS及rPFS方面获益更多[3]。

图2 对于存在HRR突变的mCRPC患者的rPFS生存曲线

图3 对于存在HRR突变的mCRPC患者的OS生存曲线

03

BEDIVERE:Niraparib联合雄激素受体靶向治疗(ART)在mCRPC患者中的1b期研究

有研究提示PARP抑制剂与雄激素受体靶向药物可能会诱导mCRPC患者治疗的敏感性,对于DRD突变的mCRPC患者可以通过合成致死作用增加PARP抑制剂的敏感性,因而PARP抑制剂与ART的联合应用也成为近期mCRPC治疗领域的研究热点,该1b期研究初步探寻了Niraparib联合阿比特龙或阿帕他胺(APA)在mCRPC患者中的安全性及药代动力学。

研究纳入了既往接受过1种及以上化疗或雄激素受体靶向治疗的mCRPC患者,分别进行Niraparib 200mg+AA-P(阿比特龙+泼尼松)、Niraparib 300mg+AA-P、Niraparib 200mg+APA、Niraparib 300mg+APA的给药方案,具体方案设计如下图所示:

图4 BADIVERE Ib期研究方案

由于与300 mg相关的剂量限制毒性(Dose-Limiting toxicities,DLT)和药物相互作用导致Niraparib的暴露减少(Cmax 66%,AUC24h69%),因此不考虑进一步开发Niraparib+APA。根据不良事件发生情况及药物间的相互作用,Niraparib 200mg+AA-P作为II期研究推荐给药剂量。在推荐剂量下,该方案耐受性良好[4]。

基于BEDIVERE研究的结果,我们会在进行中的MAGNITUDE III期研究中进一步探寻Niraparib+AA-P方案的疗效[4]。

04

MAGNITUDE:mCRPC患者Niraparib联合阿比特龙+泼尼松对比阿比特龙+泼尼松的3期随机、对照、双盲研究

MAGNITUDE研究是为了探索Niraparib联合阿比特龙+泼尼松对于mCRPC的安全性与疗效。该研究入组的患者均为确诊为mCRPC的患者,排除了既往接受过PARP抑制剂治疗及mCRPC阶段接受过恩扎卢胺或化疗的患者,按照DRD检测结果进行分组,分组情况如下图所示:

图5 MAGNITUDE III期研究方案

研究的主要终点为rPFS,次要终点为OS、至症状进展的时间及至细胞毒性化疗的时间。

该研究目前正在进行中,第一例患者于2019年2月批准。研究结果值得进一步期待[5]。

专家点评

前列腺癌是一种异质性疾病,近年来,在前列腺癌发展的不同阶段,人们对于精准治疗的认识都取得了初步的进展,但还没有建立实际应用于临床的治疗手段。最近的数据表明,25%-30%的CRPC患者携带DNA损伤修复(DDR)基因突变。既往对于这部分患者,由于治疗手段的匮乏,未进行精准的定位,在化疗与新型内分泌疗法之后缺乏新的治疗选择。而近年来的研究发现,对于这一部分患者,PARP抑制剂可以通过合成致死作用实现对肿瘤的控制。

今年的ASGO-GU最新报道可以看到,对于这部分患者,奥拉帕利单药治疗显示出了使患者获得初步生存获益的趋势;Niraparib相比较于奥拉帕利,对于PARP的捕获能力更强[6],在II期研究中就已经呈现了初步的抗肿瘤活性,且这种应答与更长的OS相关,其III期研究的结果值得我们进一步期待。

除了单药治疗,联合治疗也将是一种治疗趋势。既往研究显示,由于PARP会参与到AR依赖的转录中来[7],而阿比特龙会诱导HRR缺陷的发生[8,9],故阿比特龙与PARP抑制剂联用会产生协同作用,从而达到1+1>2的效果。本次会议中报道的MAGNITUDE的研究方案,其结果将会为我们揭示对于存在或不存在DRD的mCRPC患者,Niraparib联合阿比特龙是否都能为他们提供新的治疗选择。

当然,除了PARP抑制剂外,还有许多其他正在开发的DDR修饰剂,如临床前研究的DNA-PK抑制剂等,这些治疗手段为前列腺癌患者开发更加个性化的治疗模式提供了机会。同时,我们也需要更深入地了解前列腺癌背景下的DDR生物学,并结合AR信号通路,以充分开发DDR靶向药物的潜力。

本次大会分享的正在进行的临床研究将告诉我们PARP抑制剂是否在不久的将来成为CRPC又一有效的治疗选择。对于PARP抑制剂的联合治疗与序贯治疗等也值得我们进一步探索。

专家简介

史本康教授

史本康 ,二级教授、博士生导师,泰山学者特聘专家,省智库高端人才,山东大学齐鲁医院泌尿外科支部书记、主任,山东大学前列腺疾病研究中心主任,精准泌尿实验室主任,卫生部微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席,中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员,中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员,中国医师协会男科和性医学分会常委,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会常委,中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委,中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康专业委员会常委,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委,中国医师协会泌尿外科医师分会委员,中国医师协会内镜医师分会泌尿专委会委员,中华医学会泌尿外科分会尿控、感染和炎症学组委员,山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员,山东省老年医学研究会泌尿外科分会主任委员等。

参考文献

[1]Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373(18): 1697-708.

[2]Matthew R. Smith, et al. Niraparib in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC) and Biallelic DNA-repair Gene Defects (DRD): Correlative Measures of Tumor Response in the Phase 2 GALAHAD Study ASCO-GU2020 poster E20

[3]Johann de Bono. et al. PROfound: Efficacy of olaparib by prior taxane use in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations. ASCO-GU2020 poster F14

[4]Fred Saad et al. Phase 1b (BEDIVERE) Study of Niraparib plus Androgen Receptor-Targeted Therapy (ART) in Patients (pts) with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). ASCO-GU2020 poster F2

[5]Kim N Chi. et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of niraparib plus abiraterone acetate and prednisone versus abiraterone acetate and prednisone in patients with metastatic prostate cancer (MAGNITUDE). ASCO-GU2020 poster TPS257

[6]Adashek JJ, Jain RK, Zhang J. Clinical Development of PARP Inhibitors in Treating Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cells 2019; 8(8).

[7]Schiewer MJ, Goodwin JF, Han S, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov 2012; 2(12): 1134-49.

[8]Polkinghorn WR, Parker JS, Lee MX, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov 2013; 3(11): 1245-53.

[9]Mohammad Asim, et al Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun 2017;8:374

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